San Andreas được cấu trúc tương tự như hai tựa game được phát hành trước đó là Grand Theft Auto III và Grand Theft Auto: Vice City. Lối chơi cốt lõi bao gồm các yếu tố của các trò chơi bắn súng góc nhìn thứ ba và đua xe, đồng thơi mang đến cho người chơi một môi trường thế giới mở rộng lớn để khám phá. Đây cũng là lần đầu tiên nhân vật có thể bơi lội và leo trèo. Người chơi có thể điều khiển nhiều phương tiện, bao gồm xe hơi, xe buýt, xe bán tải, xuồng máy, máy bay, trực thăng, tàu hỏa, xe tăng, xe gắn máy và xe đạp.

Môi trường mở phi tuyến tính cho phép người chơi khám phá và tự do chọn lựa cách chơi. Mặc dù các nhiệm vụ của cốt truyện cần phải được hoàn thành để câu chuyện phát triển cũng như mở khóa một số nội dung nhất định, nhưng điều đó là không bắt buộc và người chơi có thể thực hiện chúng lúc nào cũng được. Khi không thực hiện nhiệm vụ, người chơi có thể tự do đi lại và ngắm cảnh xung quanh thành phố hoặc gây hỗn loạn bằng cách tấn công, hoặc thâm chí là giết chết những công dân trong thành phố hoặc phá hoại xe cộ hoặc các tài sản khác, việc này có thể gây sự chú ý đến các lực lượng an ninh. Cảnh sát sẽ xử lý n­hững vi phạm nhỏ, còn các đội đặc nhiệm, FBI và quân đội sẽ giải quyết những mức truy nã cao hơn. Người chơi nên sử dụng mã AEZAKMI trong suốt quá trình chơi vì mã này là mã không bao giờ bị truy nã dù có giết nhiều cảnh sát, đội đặc nhiệm, FBI và quân đội).

Người chơi có thể nhận nhiều nhiệm vụ phụ để tăng các mức độ tội phạm (criminal rating) và kiếm thêm thu nhập cho nhân vật, bao gồm cả những nhiệm vụ phụ truyền thống có từ các tựa game trước như đưa đón khách đi taxi, dập các đám cháy, chở người bị thương đến bệnh viện và chiến đấu chống tội phạm. Một số nhiệm vụ mới bao gồm trộm cắp, môi giới gái mại dâm, giao hàng bằng xe tải hoặc tàu hỏa và học lái xe/máy bay/xuồng/xe máy.

Ban đầu không phải tất cả các địa điểm đều có thể được tiếp cận. Một số địa điểm như ga ra sửa chữa xe, phòng tập thể hình và cửa hiệu chỉ được kích hoạt sau khi nhân vật đã hoàn thành những nhiệm vụ nhất định. Tương tự như vậy, trong phần đầu của trò chơi, người chơi chỉ có thể khám phá Los Santos và vùng ngoại ô của nó; các con đường vào các thành phố còn lại sẽ được mở khi một số nhiệm vụ phải được hoàn thành, tuy nhiên, người chơi vẫn có thể đến các thành phố đó bằng một số thủ thuật như bơi qua sông/biển, chạy xe trên thành cầu hoặc dùng các mã gian lận (cheat). Khi vào một thành phố chưa được mở, người chơi sẽ ngay lập tức bị truy nã 4 sao.

Khác với GTA III và Vice City, San Andreas không cần thời gian tải khi người chơi di chuyển giữa các quận trong một thành phố. Màn hình tải trong trò chơi chỉ xuất hiện ở các đoạn cắt cảnh (cutscene).

Nhiều yếu tố của trò chơi được làm lại để bao gồm những ý tưởng từ một tựa game khác của Rockstar, Manhunt, trong đó có nhiều yếu tố hành động lén lút,[8] được cải tiến cũng như việc hiển thị lượng máu của mục tiêu (đổi màu từ màu xanh, đỏ đen đen tùy vào lượng máu). Trong phiên bản dành cho PC của trò chơi, người chơi phải bấm và giữ chuột phải để ngắm, rồi sau đó bấm hoặc giữ chuột trái để bắn.

Thêm vào đó, GTA San Andreas là phiên bản đầu tiên mà người chơi có thể bơi lội và trèo tường.[9] Khả năng bơi lội ảnh hưởng lớn đến lối chơi bởi giờ đây nước không còn là rào cản. Người chơi còn có thể sử dụng một lúc hai khẩu súng để tăng hỏa lực. Vì quy mô rộng lớn của San Andreas, người chơi có thể đánh dấu một địa điểm nào đó trên bản đồ để có thể đến đó một cách dễ dàng hơn.

Những yếu tố nhập vai trong xây dựng nhân vật

Rockstar đã nhấn mạnh việc cá nhân hóa nhân vật chính bằng cách thêm vào nhiều yếu tố của một trò chơi nhập vai. Quần áo, phụ kiện, kiểu tóc, trang sức và xăm trổ nay có thể được CJ mua và có sự tác động lên phản ứng của các nhân vật khác. Đặc biệt, đây là phần đầu tiên mà người chơi có thể lựa chọn để hẹn hò với bạn gái, Mức độ kính trọng mà các thành viên trong băng đảng cũng như bạn bè trên đường phố dành cho CJ thay đổi dựa trên ngoại hình và hành động của nhân vật, tương tự như mối quan hệ của hắn với bạn gái. Người chơi cũng cần phải cho CJ ăn đồng thời tập thể thao để giữ được sức khỏe. Việc cân bằng chế độ ăn uống và các hoạt động thể chất có ảnh hưởng đến ngoại hình và các thuộc tính của nhân vật.[9]

San Andreas có nhiều kỹ năng ở các lĩnh vực như lái xe, bắn súng, sức chịu đựng (stamina) và khả năng hô hấp (lung capacity), các kỹ năng này được cải thiện trong suốt quá trình chơi.[9] CJ còn có thể học 3 kiểu chiến đấu đối kháng bao gồm đấm bốc, kung fu và Muay Thái tại phòng tập thể hình ở mỗi thành phố. CJ cũng có thể đối thoại với người đi bộ trên vỉa hè. Theo Rockstar, có khoảng 4,200 dòng hội thoại trong trò chơi.[10]

Các phương tiện

Tổng cộng có 211 phương tiện trong trò chơi[11] so với 85 trong GTA III. Các phương tiện mới bao gồm nhiều loại xe đạp, một loại xe chở rác, một chiếc thủy phi cơ, các loại xe kéo,... San Andreas sử dụng các tính năng tương tự như loạt trò chơi đua xe Midnight Club, bao gồm khả năng điều khiển phương tiện trên không, nâng cấp động cơ nitơ cũng như các điều chỉnh về ngoại hình.

Có nhiều loại phương tiện khác nhau nhằm phục vụ những mục đích riêng biệt. Các loại xe địa hình hoạt động tốt hơn trong các môi trường gồ ghề, còn các loại xe đua thì phù hợp hơn với đường sá. Phi cơ có tốc độ rất nhanh nhưng thường phải có đường băng để hạ cánh, còn trực thăng thì có thể hạ cánh gần như ở bất cứ đâu và dễ điều khiển nhưng lại có tốc độ chậm hơn. Trong khi các tựa game Grand Theft Auto tiền nhiệm chỉ có một số ít kiểu máy bay và rất khó để sử dụng thì San Andreas có tới 11 chiếc máy bay và 9 chiếc trực thăng đồng thời chúng đóng vai trò lớn hơn trong các nhiệm vụ. Người chơi còn có khả năng nhảy dù khỏi máy bay. Một số loại xuồng máy được thêm vào còn các loại cũ thì được sửa đổi.

Một số thay đổi khác

• Chiến tranh băng đảng (Gang war): Những trận chiến giữa các băng nhóm được bắt đầu bất cứ khi nào người chơi bước vào lãnh địa trên bộ (không ngồi trên motor hay xe hơi) và giết ít nhất 3 thành viên của địch. Nếu người chơi sống sót sau 3 đợt kẻ địch tấn công, khu vực đó sẽ thuộc về băng đảng của người chơi. Người chơi chiếm được càng nhiều lãnh địa thì sẽ kiếm được càng nhiều tiền. Đôi khi, lãnh địa của người chơi bị các băng đảng khác tấn công và muốn giữ được lãnh địa thì phải chiến đấu để giữ lãnh địa. Băng đảng nào bị mất tất cả các lãnh địa thì sẽ không còn khả năng tấn công, và tất nhiên là không còn vùng kiểm soát trên bản đồ nữa. Và nếu người chơi chiếm được tất cả mọi lãnh địa thì sẽ không còn bị tấn công nữa. Trong phiên bản chính thức, chỉ có chiến tranh băng đảng với 2 băng đảng chính ở Los Santos là Ballas và Vagos, người chơi không thể có chiến tranh băng đảng với các băng đảng ở 2 thành phố còn lại.[12]
• Độ xe: Hầu hết các loại xe hơi trong trò chơi đều có thể được thay đổi và nâng cấp, chủ yếu là về mặt ngoại hình. Các thay đổi bao gồm sơn xe, vành bánh xe, khung xe, thiết bị ngoại thất, bộ giảm xóc và dàn âm thanh.
• Trộm cắp: Nối tiếp truyền thống gây tranh cãi của loạt trò chơi, trộm cắp là một cách kiếm tiền trong San Andreas.[13] CJ có thể đột nhập vào một ngôi nhà vào ban đêm và lấy đi những vật có giá trị.
• Các mini-game: Người chơi có thể chơi nhiều mini-game trong San Andreas như bóng rổ, bida. Bên cạnh đó còn có các trò chơi cờ bạc như cá cược đua ngựa, các trò chơi trên các máy chơi game.[14]
• Tiền: Hệ thống tiền trong trò chơi đã được mở rộng. Người chơi có thể tiêu tiền để đánh bạc, xăm trổ hay ăn uống,... Việc thua bạc quá nhiều có thể dẫn đến nợ nần (được hiển thị bằng số âm màu đỏ). Khi đó, sgay khi CJ rời khỏi nhà, người chơi sẽ nhận được cuộc gọi từ một nhân vật bí ẩn về khoản nợ của mình. 4 thành viên băng đảng sẽ đột nhiên xuất hiện và tấn công khi nhìn thấy CJ nếu người chơi không trả đủ nợ sau cuộc gọi thứ hai. Việc tấn công sẽ liên tục xảy ra cho đến khi số tiền của người chơi không còn là số âm nữa.
• Chế độ nhiều người chơi: Các cuộc thảm sát đã được điều chỉnh để hai người chơi có thể cùng nhau thực hiện. Cả hai người chơi sẽ được hiển thị trên màn hình cùng một lúc nên họ phải giữ khoảng cách gần với nhau. Tính năng này đã bị loại bỏ trên phiên bản dành cho PC, tuy nhiên các bản mod như Multi Theft Auto và San Andreas Multiplayer sẽ cho phép điều này.